Bêtisier 5 : Petits tours de passe-passe

[mamancyto]

LE GRAND BÊTISIER DU MISOPROSTOL

EPISODE 5 : Petits tours de passe-passe (ou comment on peut affirmer que le cytotec est sans danger alors que tout prouve le contraire)


Imaginez que vous êtes gynobs dans une usine à bébés (4500 accouchements par an). Le cytotec (ou misoprostol) pour vous, c’est la panacée : prix dérisoire, facilité de stockage, accouchement plus rapide (donc économies réalisées sur le temps d’occupation des salles de naissances), ...
Pas question d’y renoncer sous prétexte que quelques empêcheurs de tourner en rond pointent du doigt les « petits inconvénients » en matière de sécurité.

Alors vous décidez de prouver que le cytotec est sécuritaire, et pour cela, vous allez même montrer qu’il est parfaitement bien toléré chez les fœtus les plus fragiles.

Ça tombe bien, vous travaillez dans un grand CHI, vous avez donc sous la main tous les échantillons humains nécessaires à la réalisation de votre projet.

Tout d’abord, il va vous falloir sélectionner les candidates au déclenchement parmi les femmes qui ont des grossesses “à haut risque de détresse fœtale”.
En choisissant comme critères d'inclusions les "terme dépassé" (41 SA + 3j) et les retard de croissance intra utérin (RCIU), vous savez à l'avance que vous aurez plus de candidates dans le groupe "terme dépassé" puisque c'est la principale indication de déclenchement.

1er tour de passe-passe : En mélangeant des gros bébés bien portant (41 SA + 3j, ça n’a rien d’inquiétant) avec des petits bébés en retard de croissance, il y a de fortes chances pour que les statistiques des premiers fassent remonter un peu celles des seconds.

Alors voilà, vous réalisez votre étude, et au bout d’un an vous obtenez les résultats suivants :

	misoprostol 50 µg (70 patientes)	dinoprostone (70 patientes)
pH au cordon < 7.20	10 (14,3 %)	7 (10,0 %)
pH au cordon < 7.10	4 (5,7%)	2 (2,9%)
apgar à 1mn < 7	13 (18,6 %)	7 (10,0 %)
apgar à 5 mn < 7	2 (2,9%)	1 (1,4%)
hypertonie	3 (4,3%)	2 (2,9%)
tachysystole	6 (8,6%)	1 (1,5%)
hyperstimulation (=hypertonie ou tachysystole + anomalie du RCF)	6 (8,6%)	1 (1,5%)
hémorragie du post partum	6 (8,6%)	3 (4,3%)

Aïe aïe aïe, ce n’est pas gagné !

Un taux d’hyperstimulation 6 fois supérieur dans le groupe misoprostol... c’est quand même embêtant.
Forcément, ces hyperstimulations font souffrir les bébés et ça se voit dans les chiffres :

• 14,3% des bébés du groupe misoprostol ont un pH au cordon < 7.20 contre 10% dans le groupe dinoprostone.
  Le pH < 7.20 étant un indicateur de souffrance fœtale, ça va être difficile de prétendre que le cytotec n’est pas plus dangereux que la dinoprostone.
• Et si on regardait le pH au cordon inférieur à 7.10, pour voir quels sont les bébés qui ont beaucoup souffert ?
  Là non plus ce n’est pas bon : 2 fois plus de bébés dans le groupe misoprostol.
• Quant au score d’Apgar inférieur à 7 à 1mn, il est très mauvais : 18,6% contre 10%

Sans parler du taux d’hémorragie du post-partum qui est 2 fois plus élevé avec le misoprostol (8,6% contre 4,3 %).
Bon, sur ce dernier point, vous pouvez vous en sortir puisque le propos de votre étude n’est pas d’évaluer la tolérance maternelle, mais la tolérance néonatale. Il vous suffit donc d’ignorer purement et simplement ce résultat peu avantageux.

Et hop ! 2ème tour de passe-passe !

Il reste maintenant le problème de la tolérance fœtale.
Le chiffre le plus embêtant est quand même le taux d’hyperstimulation :
6 fois plus dans le groupe misoprostol, ça fait mauvais effet.
...Mais au fait : l’hyperstimulation (hypertonie ou tachysystole + anomalie du RCF), c’est une réaction de l’utérus, donc ça concerne la mère, on n’a qu’à mettre ces données dans le tableau de la « tolérance maternelle » et on n’en parle plus. Bon, y’a quand même anomalie du rythme cardiaque fœtal.
Mince !
Et bien on n’a qu’à évaluer seulement la tolérance néonatale et comme ça on se débarrasse de ces résultats qui nous embêtent.

Et hop ! 3ème tour de passe-passe !

Tout le monde a suivi ?... N’est-ce pas ?
Le fœtus, une fois sorti du ventre, ce n’est plus un fœtus, c’est un bébé.
Donc si on parle de « tolérance néonatale », on ne parle pas de ce que le bébé (pardon, le fœtus) a souffert quand il était encore dans le ventre de sa mère.

Allez, on continue, on y est presque.
Il reste 4 résultats tous défavorables au cytotec :

	misoprostol 50 µg (70 patientes)	dinoprostone (70 patientes)
pH au cordon < 7.20	10 (14,3 %)	7 (10,0 %)
pH au cordon < 7.10	4 (5,7%)	2 (2,9%)
apgar à 1mn < 7	13 (18,6 %)	7 (10,0 %)
apgar à 5 mn < 7	2 (2,9%)	1 (1,4%)

Les indicateurs qui définissent une très mauvaise tolérance néonatale (pH au cordon inférieur à 7.10 et Apgar à 5mn inférieur à 7) sont 2 fois plus élevés dans le groupe misoprostol.
Le résultat proportionnellement le moins défavorable est encore le pH au cordon inférieur à 7.20 (multiplié par 1,4 dans le groupe misoprostol)

Vous pouvez encore vous en sortir en choisissant 1 seul critère d’évaluation de la tolérance néonatale : le pH au cordon < 7.20

Et hop ! 4ème tour de passe-passe ! : On a éliminé 3 résultats gênants !

Oui, mais ce pH < 7.20 est quand même largement supérieur dans le groupe misoprostol.
Pas de problème, on va considérer que la différence n’est pas « significative », et le tour est joué.

Et hop ! 5ème tour de passe-passe ! : Ou comment un résultat est passé de 1,4 fois supérieur à « sans différence significative ».

Je reviens sur ce point car c’est un peu ardu.
En statistique, il y a plusieurs façons d’interpréter un résultat :

• Si on prend en compte le risque absolu : 14,3 % - 10% = 4,3 %, risque interprété arbitrairement comme « non significatif » (bien que cela ne signifie pas l’absence de risque. L’étude est peut-être insuffisamment puissante pour mettre en évidence la différence qui existe).
• Si on considère maintenant le risque relatif : 14,3 divisé par 10 = 1,4 fois plus de risque.

En fonction de ce que l’on cherche à prouver, on peut donc interpréter les chiffres d’une façon ou d’une autre.

Il ne reste plus maintenant qu’à commenter cette différence :

l’état néonatal [...] a été évalué par le pH au cordon inférieur à 7,20 (14.3% dans le groupe misoprostol contre 10.0%, dans le groupe dinoprostone). La tolérance néonatale était similaire dans les 2 groupes

Et à rédiger une conclusion :

Le misoprostol et la dinoprostone sont également sécuritaires pour le déclenchement du travail dans les grossesses à haut risque de détresse fœtale, cependant le misoprostol permet un accouchement plus rapide que la dinoprostone.

Et voilà : 6ème tour de passe-passe : Vous avez prouvé que le cytotec n’était pas plus dangereux que la dinoprostone alors que tous les indicateurs étaient contre vous.

Vous prendrez bien soin de publier dans une revue médicale un résumé qui ne fera pas apparaître les données que vous souhaitez occulter, de façon à ce que seule votre conclusion soit visible.
Vous pouvez même être sûr que certains collègues se baseront sur vos travaux pour utiliser le cytotec en routine selon le même dosage que vous.

Allez, c’était une blague, n’est-ce pas ?

Et bien NON : Abstract: A randomized trial that compared intravaginal misoprostol and dinoprostone vaginal insert in pregnancies at high risk of fetal distress.

Mise à jour (octobre 2014) : Depuis la rédaction de ce post, la maternité où a eu lieu l'étude clinique en question a modifié ses pratiques, et est passée de 50µg à 25µg par voie vaginale. Ce nouveau protocole ne nous convient nullement. On ne le répétera jamais assez : Le cytotec n'est pas (et ne sera jamais) adapté au déclenchement de l'accouchement.
Cependant on est obligé de constater que dans cette affaire, les femmes et les bébés ont servi de cobayes pendant plus de 10 ans alors que la dangerosité de ce protocole à 50µg apparaissait clairement dans cette étude.


La pétition pour demander l’interdiction de l’utilisation détournée du cytotec dans les déclenchements d’accouchements est toujours en ligne sur le site de l'association Timéo et les Autres.

Retrouvez les autres épisodes du bêtisier :
- Episode 1 : Cachez ce décès que je ne saurais voir
- Episode 2 : Meuh non c’est pas dangereux !
- Episode 3 : Houston, on a un problème
- Episode 4 : Ça va plus vite… à la césa !
- Episode 5 : Petits tours de passe-passe
- Episode 6 : Chronique d’une hécatombe annoncée
- EPISODE 7 : Les yeux fermés (ou comment recruter des « volontaires » pour un essai clinique)

*misoprostol : molécule contenue dans le Cytotec®, un médicament destiné à traiter les ulcères gastriques et détourné de son usage pour déclencher des accouchements.

Crédits Illustrations : http://clipartof.com

[papacyto]

Quelques explications s'imposent en matière de statistiques :

• Comment passer de chiffres bruts à des statistiques pertinentes ?
  
  Lors d'essais cliniques ou d'études médicales, il est d'usage de comparer 2 groupes (de patients) soumis à des traitements différents pour un même effet recherché. Ici, la comparaison du misoprostol et de la dinoprostone. On sélectionne donc un panel "représentatif" de patients que l'on scinde en 2 groupes (pas nécessairement égaux en nombre, mais normalement aux caractéristiques équivalentes). Ce panel doit être d'une taille suffisante pour aboutir à des données statistiquement exploitables. A l'issue de l'étude, on a donc accès à deux séries de chiffres correspondant aux mesures réalisées, comme ici, le pH au cordon. La première question qui est alors posée est de savoir si les différences entre les 2 groupes sont liées au hasard ou au traitement différent des 2 groupes. En médecine, on utilise couramment le test de Fisher qui permet de déterminer si les différences entre 2 groupes de données sont statistiquement significatives.
  D'autres méthodes statistiques seront employées lorsqu'on mesure des valeurs discrètes (un score d'Apgar, par exemple ou un résultat positif/négatif), ainsi, le test exact de Fisher bilatéral serait la norme mais il mériterait à lui seul un sujet sur bebecyto !
• La Loi de Fisher
  
  Le test de Fisher repose sur la répartition des données autour d'une valeur prépondérante. En général, un pH au cordon normal est de 7.26, c'est donc autour cette valeur que l'on devrait dénombrer le plus grand nombre de mesures. Plus on s'eloigne de ce nombre et plus les cas seront rares. Ce sont les fameuses courbes en cloche, comme dans l'exemple ci-dessous. On considère alors arbitrairement qu'un résultat est significatif s'il se trouve dans l'aire entourant 95% de la valeur cible, ce qui élimine 5% de cas potentiellement liés au hasard. Fisher a ensuite définit la règle mathématique suivante : si le rapport des variances des 2 séries de nombres est supérieur à une valeur p-value calculée en fonction du nombre de données dans chaque groupe pour la valeur discriminante de 5% (cf. Abaques), alors le résultat est jugé statistiquement significatif. Sous Excel, on peut utiliser la fonction TEST.F avec comme paramètres les 2 séries de chiffres pour obtenir un % de significativité. Si ce pourcentage est supérieur à 5%, on considère que les séries ont des différences statistiquement significatives.
  
  
  
  Ce test est néanmoins très décrié, y compris dans le monde scientifique car il peut donner l'impression qu'un résultat est certain parce qu'il est simplement statistiquement significatif, ce qui au final n'exclut pas la possibilité que ce ne soit pas exact ! Lire cet article en anglais de 2005 permet de mieux comprendre le biais de cette systématisation de l'utilisation de la Loi de Fisher en médecine.
• Panel représentatif
  
  Mais avant de calculer si les données sont significatives, il est essentiel de se baser sur un panel dit "représentatif" de la population ciblée.
  • Il faut d'abord déterminer le nombre minimal de mesures qui devront être prises afin d'obtenir un échantillonnage limitant les erreurs. Il existe aussi des règles statistiques pour calculer ce nombre. Ce calcul prend en compte :
    • Le niveau de confiance recherché (95%, par exemple)
    • La marge d'erreur acceptable (5%, par exemple)
    • La prévalence estimative de l'effet recherché (Par exemple, 1 cas sur 25 se termine en souffrance fœtale aiguë)
    • L'effet de grappes (on sélectionne le panel non pas de manière totalement aléatoire mais par sélection représentative)
    • Les impondérables (certaines personnes ne pourront pas fournir la donnée recherchée pour des raisons externes au test)
  • Il faut aussi avoir un échantillonage de mesures qui soit en adéquation avec la population générale ciblée. Il est donc indispensable de catégoriser son panel en identifiant les classes d'individus qui y participent et en équilibrant les nombres d'échantillon par classe en fonction de la répartition connue dans la population générale. Ce travail de classement peut être compliqué et est souvent incomplet.
• Biais statistiques et échantillon biaisé
  
  Un autre point délicat, rapidement abordé plus haut, concerne les échantillons biaisés. En gros, on croit mesurer objectivement un effet, mais en fait, c'est une autre cause sous-jacente qui est mesurée à l'insu de l'expérimentateur. Un exemple simple, on fait des mesures de pH au cordon dans une maternité de Niveau 3. Cette maternité concentre alors plus de cas à risque (femmes enceintes orientées vers cette structure en raison de grossesses dites "à risque"). La probabilité d'avoir des naissances compliquées par ce risque peut entrainer une baisse du pH mesuré au cordon pour ces femmes et donc fausser les statistiques issues de l'étude. Pourtant, c'est souvent dans ce type de maternités aux moyens plus importants que sont réalisés les études et essais cliniques...
• Biais de publication
  
  Il est souvent facile de publier les données qui vous arrange. Les expériences avec des résultats statistiquement significatifs sont mises en avant au détriment des résultats négatifs qui ont pourtant leur importance dans la compréhension de l'effet recherché. Souvent la méthodologie dite "scientifique" est oubliée au profit d'effets d'annonce, voire tout simplement de l'ignorance des principes scientifiques élémentaires.
  
  L'absence de preuve n'est pas la preuve de l'absence.
• L'intervalle de confiance
  
  Quelle confiance peut-on accorder à un nombre issu d'une série de chiffres ? Pour cela, il existe une formule permettant de calculer l'intervalle de confiance en fonction du pourcentage de confiance que l'on recherche, du nombre de données dans l'échantillon et de l'écart-type des valeurs. La valeur donnée est donc considérée comme une approximation à + ou - l'intervalle de confiance. Cette valeur est souvent indiquée entre crochets à côté de la valeur calculée :
  
  Intervalle de confiance = ± quantile(nb échantillon, % de confiance) x (écart type)/√(nb échantillon)
  
  Le quantile se détermine par un tableau de valeurs issu de la Loi de Student, qui dépend du dégré de liberté (le nb d'échantillons) et de la valeur du pourcentage de confiance recherché (par exemple 95%).
  
  Ce pourcentage de confiance recherché revient à dire que 95% des valeurs se trouvent dans l'intervalle calculé.
• Les cas rares
  
  Enfin, dernier point et non des moindres, la mesure d'événements rares (1 fois sur 100, 1 fois sur 1000 ou 10000). Dans ces cas précis, les études à réaliser sortent du traitement statistique ordinaire. En effet, les panels devraient comporter énormément de personnes pour être représentatifs. Les notions d'excès ou d'émergence de cas par rapport à la normale sont alors utilisées. Mais l'interprétation et les causes de ces excès sont souvent très difficiles à établir. Il faut des études épidémiologiques longues et couteuses pour conclure.

Cette petite étude sur les statistiques m'amène à m'interroger sur les points suivants :

• Qui contrôle les publications médicales ? Y a-t-il de véritables évaluations scientifiques comme dans d'autres domaines de la science ?
• Comment s'assurer de l'exactitude des données publiées dans les études ? Les mesures réalisées ne sont jamais fournies, elles sont pourtant les seules informations objectives susceptibles d'être contrôlées.
• La formation des personnes réalisant ces études est-elle suffisante ? Les connaissances avancées en mathématiques et statistiques sont-elles suffisamment maitrisées ? L'accès à des fonctions de calcul statistique directement sous Excel ne laisse-t-il pas croire que tout est sous maitrise alors qu'il n'en est rien ?
• Quelle crédibilité pouvons-nous accorder à des études dont seules les conclusions sont publiées puis relayées par la presse médicale ?

Références :

• Quelques tests liés aux variables discrètes, D. Chessel, A.B. Dufour & J.R. Lobry
• Loi de Fisher
• L'intervalle de confiance
• Loi de Student
• L'écart-type
• Ressources Pédagogiques de l'Université AC Nancy-Metz
• Abaques de calcul de p-value
• Calcul de la taille des échantillons, CETE du Sud-Ouest / DAT / ZELT
• Échantillon biaisé
• Biais de publication
• MODELISATION STATISTIQUE DES EVENEMENTS RARES ET EN PARTICULIER DES VALEURS EXTRÊMES, Myriam GARRIDO, Zaher KHRAIBANI
• A new tool for the validation of umbilical cord
  acid–base data, GAB Kro, BM Yli, S Rasmussen, H Norèn, I Amer-Wåhlin, OD Saugstad, B Stray-Pedersen, KG Rosén

[papacyto]

Mise à jour (octobre 2014) : Depuis la rédaction de ce post, la maternité où a eu lieu l'étude clinique en question a modifié ses pratiques, et est passée de 50µg à 25µg par voie vaginale. Ce nouveau protocole ne nous convient nullement. On ne le répétera jamais assez : Le cytotec n'est pas (et ne sera jamais) adapté au déclenchement de l'accouchement.
Cependant on est obligé de constater que dans cette affaire, les femmes et les bébés ont servi de cobayes pendant plus de 10 ans alors que la dangerosité de ce protocole à 50µg apparaissait clairement dans cette étude.